米乐足球竞猜m6

郑裕国院士团队柳志强教授在《Angew. Chem. Int. Ed.》发表手性生物硝化领域突破性进展

来源:生物工程学院 张晓健發布時間:2022-07-29
浏覽次數:11

手性β-硝基醇是最爲重要的硝基化合物之一,是多種醫藥中間體、生物活性物質和精細化學品合成的關鍵手性砌塊。手性β-硝基醇的綠色制造技術已成爲國內外科學家共同關注的熱點研究領域。

近日,我校生物工程学院郑裕国院士团队柳志强教授联合遵义医科大学陈永正教授、万南微教授团队通过定向基因挖掘获得了一株新型卤醇脱卤酶,提出了酶分子活性中心卤素结合域静电势调控底物构象理论,建立了生物硝化过程精准控制新策略,实现了手性β-硝基醇高化学选择性、高区域选择性和高立体选择性的高效制备。相关研究成果以“Identification and structure analysis of an unusual halohydrin dehalogenase for highly chemo-, regio- and enantioselective bionitration of epoxides”为题,发表于化工领域国际顶级期刊《Angewandte Chemie International Edition》。我校在读博士研究生王慧慧为论文第一作者,柳志强教授为通讯作者,与我校合作多年的遵义医科大学陈永正教授、万南微教授为论文主要作者。研究得到了国家重点研发计划项目和国家自然科学基金等项目的支持。

手性β-硝基醇的合成長期依賴于動力學拆分、不對稱還原和不對稱Henry反應三條技術路線,均需采用硝基官能化底物,原料價格昂貴,合成工藝複雜,已不能滿足綠色化學的發展要求。以廉價原料出發直接硝化制備手性β-硝基醇的新合成技術具有重要研究價值與應用前景。

鹵醇脫鹵酶可以催化鄰鹵醇脫鹵形成環氧化物,也可以催化親核陰離子(如N3-CN-OCN-等)介導的環氧開環反應,生成對應的β-取代醇。以鹵醇脫鹵酶爲催化劑,以環氧化物與亞硝酸鹽爲底物,通過N-親核開環反應制備手性β-硝基醇具有原料價格低廉、反應條件溫和、環境相容性好等突出優勢,但已報道的鹵醇脫鹵酶選擇性差,難以實現手性β-硝基醇的精准合成。

柳志强教授长期从事手性医药化学品的生物不对称合成研究,具有丰富的理论知识与实践经验。他带领课题组跳出传统的酶筛选改造思路,深入探索反应过程的化学选择性、区域选择性和立体选择性三重控制原理,建立定向基因挖掘策略,获得一株来源于Acidimicrobiia bacterium的新型卤醇脱卤酶HHDHamb。提出酶分子活性中心卤素结合域静电势调控底物构象理论,通过HHDHamb的晶体结构与分子对接模拟,发现卤醇脱卤酶的卤离子结合区域静电势改变了NO2-的結合構象,導致NO2-的N原子和O原子与底物环氧环的空间距离差异,进而影响N-亲核进攻与O-亲核进攻的选择性,实现了酶的N-进攻开环化学选择性、α-区域选择性与S-选择性的协同控制。在此基础上,进一步构建了pH 5.2 和0.5 ℃的极端生物不对称硝化反应体系,有效抑制了β-硝基醇的消旋化,手性β-硝基醇的分离产率和光学纯度分别达到41%和>99% e.e. (R),实现了手性β-硝基醇的高效、低成本精准合成。


 

鹵醇脫鹵酶選擇性生物硝化分子機制

 

鄭裕國院士團隊長期致力于生物有機合成技術的創新與應用,主動對接“碳達峰、碳中和”、“健康中國2030”等國家戰略,著力進行大宗醫藥營養化學品的綠色生物制造關鍵技術開發,取得系列突破性成果,創造了良好的經濟、社會與環境效益,受到學界、産業界的廣泛關注。在此項工作中,團隊深入解析了鹵醇脫鹵酶化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性控制原理,成功構建了一種高性能選擇性鹵醇脫鹵酶催化劑的發現方法,建立了生物硝化制備手性β-硝基醇的酶法合成新策略,豐富了手性C-N鍵的酶催化構築方法,爲手性β-硝基醇類化合物的綠色生物制造技術展示了良好的研發與應用前景。

 

论文信息:Hui-Hui Wang, Nan-Wei Wan, Run-Ping Miao, Cheng-Li He, Yong-Zheng Chen, Zhi-Qiang Liu* and Yu-Guo Zheng. Identification and structure analysis of an unusual halohydrin dehalogenase for highly chemo-, regio- and enantioselective bio-nitration of epoxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202205790.


全文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202205790