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来源:文 绿色制药协同创新中心 党委宣传部 图 卢纯福 姜旭涛 汤斯维 朱昱宁發布時間:2022-06-24
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随着人类总体寿命的延长,神经退行性疾病对人类健康的威胁日益加剧。帕金森症(Parkinson’s Disease,PD)作为最常见的一种神经退行性疾病,它的致病机理一直不甚明确,相关风险基因如何诱发帕金森症已成为当前科学界和医学界的研究热点。

近日,我校長三角綠色制藥協同創新中心溶酶體新藥研發團隊與美國密歇根大學徐浩新教授團隊合作,找到了溶酶體維持其酸性環境的關鍵通道蛋白並揭示了其與帕金森症的潛在關聯。研究發現,作爲帕金森症風險基因的TMEM175是定位于溶酶體的氫離子激活的氫離子通道,其突變是可能誘發帕金森症的關鍵因素之一。

相关研究成果以“Parkinson’s Disease-Risk Protein TMEM175 Is a Proton-Activated Proton Channel in Lysosomes”为题,于6月23日发表在《Cell》期刊上,这是我校科研成果首次登上《Cell》。我校溶酶体新药研发团队博士后胡美钦博士为论文第一作者和共同通讯作者、李平博士为论文共同一作、冯兴华博士为论文主要作者,与我校合作多年的美国密歇根大学徐浩新教授为通讯作者。


溶酶體內氫離子過剩危害巨大

我校團隊發現氫離子的“泄洪閘”

溶酶体作为细胞中重要的酸性细胞器,是细胞内的“垃圾处理站”。它特殊的酸性环境(pH 4.6)和其所包含的多种酸性水解酶可以实现对细胞内大分子、受损细胞器等“垃圾”的降解和再利用,溶酶体的降解再利用功能对细胞的正常生长和功能至关重要。为了研究溶酶体内的酸性环境的维持方式,细胞生物学家们早先已发现一条向内输送氢离子的通道——溶酶体膜上的氢离子泵V-ATPase。


“如果V-ATPase不停地工作导致溶酶体内pH值过低(< 4.6),溶酶体膜上是否存在相应的离子通道来介导氢离子流出溶酶体?也就是帮助溶酶体内过剩的氢离子‘泄洪’?”从事溶酶体离子通道多年研究的徐浩新教授开始思考这一问题。徐教授在传统膜片钳技术的基础上大胆创新,发明了溶酶体膜片钳技术。这一技术成功实现了对溶酶体膜上离子通道电流的直接记录,大大推进了对溶酶体上离子通道的研究,所以直接记录氢离子通道电流也变得可能。


我校溶酶体新药研发团队与徐浩新教授团队展开深入合作,利用溶酶体膜片钳技术,通过表达筛选的方法,发现了氢离子“泄洪闸”——TMEM175,这就是科学家们找了几十年的溶酶体氢离子通道。“在先前的研究中,TMEM175被认为只是溶酶体膜上的一种钾离子通道”。胡美钦博士介绍道,该研究显示,在溶酶体生理条件的酸性环境(pH 4.6)下,TMEM175对氢离子和钾离子的通透性为五万比一,通俗地讲就是流过TMEM175通道的离子,约5万个之中只有一个钾离子,剩余全部是氢离子。更为重要的是,这个“泄洪闸”非常“智能”,只有当溶酶体腔内的酸性过高时(pH<4.6),它才会被打开,这让溶酶体内的pH值能达到一个动态平衡。经过一系列进一步的验证,研究团队终于确认:TMEM175是一个溶酶体上被氢离子激活的氢离子通道(lysosomal, proton-activated, proton-permeant channel,LyPAP)。


“泄洪閘”的功能受損

可能是導致帕金森症關鍵因素之一

在上述重大發現的基礎上,研究團隊進一步尋找TMEM175與帕金森症的潛在關聯。此前,全基因組關聯研究(GWAS)揭示,某些與溶酶體功能密切相關基因的突變與帕金森症的風險高度相關,其中約20%的帕金森症有TMEM175的突變,這一前期發現爲團隊的後續研究提供了方向和思路。

爲此,研究團隊開始探索“泄洪閘”即TMEM175功能受損誘發帕金森症的潛在機制。研究發現,溶酶體膜上的V-ATPase與TMEM175協同作用,通過調控氫離子的泵入和流出,實現了溶酶體內氫離子濃度的動態平衡亦即穩定的pH,從而保證其正常的生理功能(圖1)。而當TMEM175出現突變,功能下降時,會造成溶酶體酸性過高,溶酶體降解功能減弱等後果,從而導致細胞代謝産物在溶酶體的累積,造成細胞的損傷,進而誘發帕金森症等神經退行性疾病。這一結論也在帕金森症的神經細胞模型和小鼠模型上得到了驗證(圖2)。

我校长三角绿色制药协同创新中心溶酶体新药研发团队自与徐浩新教授团队合作以来,已共同在《Nature》子刊和《Cell》子刊,以及《PNAS》《eLife》《PLoS Biology》等多个高水平期刊上发表重量级学术论文12篇,成果受到了学界、业界和社会的广泛关注。而在此项工作中,团队经过长期坚持不懈、细致、严谨的溶酶体研究,敏锐地抓住了重要线索,终于完整地揭开了TMEM175不为人知的重要功能,揭示了其诱发帕金森症的潜在机理,为细胞生物学教科书添上了一个扎实的新段落。

團隊科學家們告訴我們,目前不少團隊正在研發用于調控溶酶體離子通道包括TRPML1和TMEM175在內的靶向藥物,將來可能用于預防和治療與溶酶體代謝降解相關的神經退行性疾病,如帕金森症、阿爾茨海默病等。



V-ATPase和TMEM175協作維持溶酶體正常pH值


TMEM175缺失小鼠更易被纖維樣的α-突觸核蛋白誘導産生PD的一種標志物——路易小體