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来源:绿色制药协同创新中心 徐文英發布時間:2022-06-24
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世上有一种罕见病,得上这种病,患者身体会控制不住地“跳舞”,脸部、手臂、躯体不自觉任意地扭动,伴随步态不稳、言语和吞咽障碍。更可怕的是,该病无法治愈,被认为是世界上最悲伤的“舞蹈”。这种病有一个好听的名字,叫做“亨廷顿舞蹈病”(Huntington’s disease,HD),又称亨廷顿病 。

近日,长三角绿色制药协同创新中心溶酶体新药研发团队杨俊晟博士作为第一作者和唯一通讯作者,在国际知名期刊Autophagy上发表了题为“A prion-like domain of TFEB mediates the co-aggregation of TFEB and mHTT”的学术论文,报道了亨廷顿病(HD)致病蛋白mHTT与溶酶体生物生成和自噬的主要调节因子TFEB(转录因子 EB)形成共聚集体并可能干扰其功能,并揭示这一现象是由TFEB上的一段朊病毒样结构域(PrLD)介导的。

HD是目前已知病因最爲明確的神經退行性疾病之一,由Huntingtin基因(編碼HTT蛋白)的突變導致。相較于正常HTT,突變的HTT蛋白(mHTT)容易形成聚集體,並容易將細胞中其他蛋白也引入其中,從而影響細胞的正常功能。因此HD研究的一個主要方向是設法降低mHTT水平。

轉錄因子EB(TFEB)作爲溶酶體生物生成和自噬的主要調節因子,可以調控溶酶體與自噬功能,幫助細胞降解蛋白聚集體等“垃圾”,因此被認爲是治療包括HD在內的神經退行性疾病的潛在靶點。此前陸續有研究報道TFEB的過量表達有助于HD模型細胞減少mHTT,但在HD小鼠模型中,有研究發現TFEB的過量表達並未起到預想的降低mHTT以緩解HD症狀的效果。這一現象頗令人費解。

作者發現,mHTT形成的聚集體,可通過TFEB上的一段特異氨基酸序列——朊病毒樣結構域(PrLD)——將TFEB也囊括進聚集體中,並影響其功能(圖1)。這一現象在HD小鼠的模型中也得到了驗證。這很可能就是爲什麽TFEB的過表達在小鼠中未取得預期效果的原因。

“神經退行性疾病治療的一個難點是,如mHTT這樣的致病蛋白可能會直接損害細胞用來對抗它們的機制,降低細胞應對它們的能力,從而使致病蛋白進一步積累,令細胞進入一種惡性循環,導致疾病的加速進展。”楊俊晟介紹說。

“但我们也不必因此太沮丧,” 杨俊晟进一步解释道,“结合此前报道的TFEB对降低可溶性mHTT的作用,TFEB 激活可能对治疗早期HD患者更有价值,而对晚期患者的严重mHTT聚集,则可能很难起到预期的作用。另一方面,与TFEB同一家族的转录因子TFE3在功能上跟TFEB有一定的重叠性,但TFE3并不包含PrLD也不会与mHTT共聚集,因此TFE3可能可以作为治疗HD的替代靶点。”

本文通訊作者楊俊晟研究HD已有近十年的時間。此前他在酵母模型中發現了mHTT不同構象對細胞骨架可能存在的破壞作用以及細胞內相應的調控機制。2021年,他已在Autophagy發表觀點性文章,提出了HD中自噬功能缺陷的一種新的模型(圖2)。

該工作獲得了國家自然科學基金面上項目(82071432),浙江省自然科學基金探索項目(LY20H090019)以及綠色制藥協同創新中心青年英才重點項目的支持,由楊俊晟博士帶領中心碩士研究生徐慧琳、張超越等共同完成。

《Autophagy(自噬)》是自噬领域的权威期刊,由美国科学家Daniel Klionsky教授于2005年创办,主要关注发表自噬的机制及其与人类健康和疾病的联系。最新影响因子为16.016。

杨俊晟,长三角绿色制药协同创新中心助理研究员、硕士研究生导师。本科毕业于北京大學生物化学及分子生物学系,2001年毕业后赴美国留学,2008年于南加州大学获得分子生物学博士学位。后赴瑞典哥德堡大学从事博士后研究,于2018年底入职长三角绿色制药协同创新中心。长期从事衰老的细胞分子生物学以及相关疾病de研究,包括HD的潜在治疗靶点、溶酶体离子通道的小分子激动剂/抑制剂对衰老和疾病的缓解作用等。在Cell及子刊,Nature Cell Biology, eLife, PNAS, Autophagy等国际顶级杂志先后参与发表SCI收录学术论文24篇,其中以第一或通讯作者发表论文共9篇。


TFEB的PrLD介導了mHTT與TFEB的共聚集



 HD中自噬缺陷的兩種模型


論文鏈接:https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2083857